多种代谢物调控蛋白质翻译后修饰的新机制研究和药物筛选策略

杨思园1,朱泽文2,陈滢旭3,杨丰瑞4,吴鑫源5,6,王江5,李文洋7,杨巍维3,宋晓玉4,陆晓杰5,柳红5,蒋维2,雷晓光7,赵世民1（1.上海市代谢重塑与健康重点实验室, 代谢与整合生物学研究院；2.复旦大学上海医学院基础医学院生物化学与分子生物学系代谢分子医学教育部重点实验室；3.浙江省系统健康科学重点实验室, 国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院；4.中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心；5.原创新药研究全国重点实验室；中国科学院上海药物研究所；6.中国科学院大学；7.北京分子科学国家研究中心, 生物有机与分子工程教育部重点实验室, 北京大学化学与分子工程学院）

摘要：代谢物是生物大分子修饰最主要的供体来源, 环境或细胞内应激导致的代谢物改变信号也被整合到生命信号网络中. 蛋白质磷酸化、乙酰化和甲基化等经典翻译后修饰(post-translational modification, PTM)以ATP、乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)等能量或物质表征代谢物为底物, 传递共性代谢物信号; 我们的研究发现, 代谢物可以通过不同机制调控其作为供体外的其他PTM: 巴豆酰辅酶A能作为酰基供体促进细胞周期依赖的EB1蛋白的巴豆酰化修饰, 通过调控微管骨架的动态性维系基因组的稳定性; α-KIV和α-KG能够分别调控蛋白质磷酸化修饰和羟基化修饰, 介导与自身代谢无关的TCR信号通路和Hedgehog信号通路; 此外, 天然植物的次生代谢物也能够促进AD相关蛋白的泛素化降解. 这些发现为代谢物调控细胞生理病理的研究打开了新的角度和视野. 基于代谢物调控翻译后修饰的新机制, 我们以病理过程中的关键蛋白为例, 高通量筛选了瞬时受体电位香草酸通道3蛋白(TRPV3)和菌源二肽基肽酶4 (DPP4)的小分子抑制剂, 为创新药的研发和疾病的干预提供了新的思路.

关键词：生物大分子, 翻译后修饰, 代谢物调控, 细胞信号, 干预