镜像蛋白质药物的开发：化学合成、镜像噬菌体展示和计算设计

任宇祥1，韩东阳1，石威巍2（1.清华大学化学系； 2.北京师范大学化学学院）

摘要；完全由D-氨基酸组成的镜像肽和蛋白质因其抗蛋白酶水解和低免疫原性，已成为有潜力的治疗候选物。镜像噬菌体展示是目前识别靶向疾病相关蛋白的镜像肽配体的主要实验方法。然而，镜像噬菌体展示的成功依赖于合成的镜像靶蛋白，而传统的重组表达方法受限于生物体系的内在手性，无法生产镜像蛋白。近年来，化学蛋白质合成方法取得显著进展，如酶可切割增溶标签、骨架安装的分裂内含肽辅助连接以及可移除糖基化修饰辅助折叠策略，这些方法有效解决了镜像蛋白质制备中的关键问题。此外，以人工智能驱动的蛋白质设计为代表的计算方法也逐渐成为有力的互补手段，加速了镜像蛋白药物候选物的发现与优化。尽管镜像蛋白药物尚未进入临床应用阶段，但化学合成和配体筛选方法的持续创新，正稳步推动其治疗潜力的临床转化。

关键词：镜像蛋白；蛋白质化学合成；镜像噬菌体展示；蛋白质从头设计