基于结构的病毒蛋白酶抑制剂理性设计: 上市药物案例解析
熊慕雅1, 聂添情2,3, 苏海霞4,5, 许叶春1,2,4,5（1.国科大杭州高等研究院药物与技术学院；2.临港实验室；3.上海科技大学物质科学与技术学院；4.中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室；5.中国科学院大学）
摘要：本文以获批上市的抗病毒药物作用靶点为切入点, 系统解析病毒蛋白酶底物识别机制、配体结合位点特征与催化反应机制, 重点剖析蛋白酶与小分子抑制剂及药物的相互作用模式、上市药物结构优化路径与构效关系研究, 从而探讨基于结构的药物设计在已上市病毒蛋白酶抑制剂研发中的关键作用. 本综述希望能为药物研发者开展基于结构的药物设计提供典型案例和方法借鉴, 促进基于结构的药物设计方法发展和助力抗病毒药物研发与临床转化应用.
关键词：人类免疫缺陷病毒蛋白酶, 丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶, 新型冠状病毒3CL蛋白酶, 蛋白酶抑制剂, 基于结构的药物设计
目录介绍
1 引言
2 病毒蛋白酶的结构特征与功能机制
2.1 生物学功能
2.2 底物识别机制
2.3 三维结构及底物结合口袋
2.4 催化机制
3 批准上市的HIV蛋白酶抑制剂研发案例剖析
3.1 拟肽类
3.1.1 沙奎那韦
3.1.2 利托那韦
3.1.3 达芦那韦
3.2 非拟肽类
4 批准上市的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂研发案例剖析
4.1 共价拟肽类
4.1.1 波普瑞韦
4.1.2 那拉瑞韦
4.2 非共价大环拟肽类
4.2.1 P1-P3位大环类——西鲁瑞韦、达诺瑞韦
4.2.2 P2-P4大环类——格拉瑞韦、伏西瑞韦
5 批准上市的SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂研发案例剖析
5.1 共价拟肽类
5.1.1 奈玛特韦
5.1.2 先诺特韦
5.2 非共价、非拟肽类
6 总结与展望
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